Muchas comorbilidades están asociadas a enfermedades oncológicas. Los síntomas asociados con el cáncer incluyen dolor, ansiedad, depresión, insomnio, disminución de la calidad de vida, aumento de la discapacidad y efectos negativos sobre la sexualidad. Estos síntomas son algunas de las causas más fundamentales del sufrimiento y la discapacidad de los pacientes oncológicos mientras se someten a las terapias, y algunos incluso pueden conducir a un peor pronóstico.
En este contexto, se ha investigado el uso de fitocannabinoides (cannabis) como una posible alternativa de tratamiento, lo que se revisa en este paper que destacamos: “La Efectividad y Seguridad de Cannabis con Fines Medicinales para el Tratamiento de los Síntomas Relacionados con el Cáncer en Pacientes Oncológicos” de la Facultad de Biología del Instituto de Tecnología de Israel Technion-Israel en Haifa, de los autores Joshua Aviram, Gil M. Lewitus, Yelena Vysotski, Mahmoud Abu Amna, Anton Ouryvaev, Shiri Procaccia, Idan Cohen, Anca Leibovici, Luiza Akria, Dimitry Goncharov, Neomi Mativ, Avia Kauffman, Ayelet Shai, Gil Bar-Sela and David Meiri.
Estado del conocimiento al respecto según los investigadores
Tradicionalmente, el dolor relacionado con el cáncer se trata principalmente con analgésicos opioides. En una revisión reciente de la colaboración Cochrane sobre los opioides para el dolor por cáncer, que evaluó minuciosamente 152 estudios con 13 524 pacientes, el 95 % de los pacientes informó que el tratamiento tuvo éxito, pero la mayoría no evaluó adecuadamente la reducción del dolor. Además, Wiffen et al. concluyeron que la calidad de la evidencia a favor del tratamiento con opioides es deficiente, ya que los estudios en los que se basó la decisión de tratamiento eran antiguos y con un tamaño de muestra pequeño, y las tasas de eventos adversos oscilaron entre el 11 y el 77 %.
Solo unos pocos ensayos controlados aleatorios (10 a 16) e incluso menos cohortes (17 a 19) investigaron los efectos de los cannabinoides en el dolor relacionado con el cáncer y, escasamente, también en otros síntomas del cáncer. En consecuencia, estos hallazgos llevaron a una recomendación débil para utilizar cannabinoides para el tratamiento del dolor por cáncer. Sin embargo, aunque estos estudios fueron ensayos controlados aleatorios, la mayoría de ellos consistieron en un tamaño de muestra pequeño y se necesitan estudios adicionales. Un metanálisis más reciente no mostró ningún efecto favorable de los nabiximols en el dolor por cáncer. Sin embargo, un estudio reciente mostró que la mayoría de los pacientes con cáncer solicitaron tratamiento de CM (Cannabis Medicinal) a su oncólogo.
Los efectos adversos de los cannabinoides para el tratamiento del cáncer generalmente son bien tolerados por los pacientes y se clasifican como leves a moderados. Los EA más frecuentes son deterioro de la memoria, somnolencia, náuseas, vómitos y xerostomía (boca seca). El tratamiento con cannabinoides para el dolor relacionado con el cáncer generalmente se reconoce como seguro.
El estudio científico
Dado el origen del paper, se considera la legislación israelí como regulación para el uso de cannabis con fines medicinales:
“Las regulaciones del Ministerio de Salud de Israel (IMOH) permiten emitir una receta de MC para tratar pacientes con cáncer en fase paliativa y pacientes con cáncer con efectos adversos relacionados con el tratamiento antineoplásico. Las recetas para el uso de MC son emitidas por oncólogos específicos que recibieron un mandato personalizado del IMOH. El oncólogo emisor luego prescribe la dosis de MC (gramos por mes), vía de administración y las concentraciones de cannabidiol (CBD) y (-)-19-trans-tetrahidrocannabinol (THC), según las pautas de IMOH. Se aprueban dos vías de consumo de CM: inflorescencias (para fumar o inhalar) y/o extractos oleosos (para uso sublingual). La dosis inicial es de 20 gr/mes independientemente de la vía de administración. En el momento en que se realizó este estudio, el MC se compraba en farmacias y no era reembolsable. Las contraindicaciones oficiales para MC en Israel fueron embarazo, lactancia y diagnóstico psicótico previo o antecedentes familiares de enfermedad psicótica”.
Diseño del estudio
Este estudio multicéntrico, prospectivo y a largo plazo se realizó entre enero de 2019 y septiembre de 2021. El Comité de Ética institucional del Centro Médico Haemek y el Centro Médico Galil aprobaron el estudio. Este fue un estudio puramente observacional sin ningún componente de intervención.
Evaluación de dosis de fitocannabinoides
Desde la reforma de IMOH, los cultivadores de MC en Israel deben indicar con precisión las concentraciones de THC y CBD en sus productos. Calculamos las dosis mensuales de THC y CBD solo para los pacientes que informaron completamente sobre su régimen de tratamiento de MC, de acuerdo con los productos que informaron consumir, en función de sus dosis mensuales totales y específicas. Por ejemplo, si un paciente informó haber consumido 10 g del producto THC10/CBD10 y otros 10 g del producto THC20/CBD4, el consumo mensual calculado del paciente es de 6000 mg y 2800 mg de THC y CBD, respectivamente.
Resultados
Características del tratamiento MC
La mayoría de las medidas de tratamiento de CM no difirieron significativamente durante el tratamiento de seis meses. Al final, el extracto de aceite de MC fue la vía de administración más común (n = 52, 41 %), consumido principalmente por vía sublingual. Aunque la dosis mensual total de CM se mantuvo estable en una mediana (RIC) de 20 (20) gr, hubo un aumento significativo que puede observarse mediante la media ± DE de 21 ± 6,4 gratT1 a 23±6,3 gratT6 (χ2(2) =8,55,p<0,05). Los cultivares ricos en THC se consumieron con mayor frecuencia, con dosis mensuales de THC que aumentaron de 2000 (1000–3500) mg en T1 a 3000 (2000–4000) mg al final (χ2(2) = 3,12, p < 0,01). Las dosis mensuales de CBD no cambiaron significativamente durante el estudio (Tabla 2).
Medidas del dolor
Los pacientes han sufrido dolor durante 4 meses en T0. Todas las medidas de dolor mejoraron desde T0 en todos los puntos temporales de seguimiento, como se reveló mediante análisis de modelos de regresión lineal mixtos.
El espectro completo de respuestas para todas las medidas de dolor se presenta en la Figura 2; se indican los números y el porcentaje de pacientes que informaron respuestas positivas (es decir, disminución del dolor), sin cambios o negativas (es decir, aumento del dolor) en cada momento. Si bien la mayoría de los pacientes informaron cierto grado de disminución de la intensidad del dolor, alrededor del 20 % de los pacientes informaron que no hubo cambios en la intensidad del dolor desde el inicio o que la intensidad del dolor aumentó. Mencionable, las tasas de ningún cambio desde el inicio fueron más altas (35-40%) para las intensidades del dolor sensorial y afectivo. Centrándose en las medidas clínicamente más importantes, las tasas acumuladas de respuesta al tratamiento de la intensidad del dolor semanal promedio y la puntuación total de McGill se presentan en la Figura 3.
Consumo de analgésicos
De los pacientes en la cohorte que informaron completamente sobre el consumo de medicamentos analgésicos en T0 y T6 (n = 126), el 40 % de aquellos (n = 30) que habían estado usando medicamentos analgésicos (antiinflamatorios no esteroideos de venta libre, opioides, anticonvulsivos y antidepresivos) en T0 (n = 74), ya no los usaban. Por el contrario, diez pacientes (20 %) iniciaron medicamentos analgésicos en T6 sin consumir ninguno en T0. Específicamente, muy pocos pacientes que sobrevivieron a T6 consumieron opioides en T0. Cuando se tradujo a la dosis equivalente de morfina, la mediana (IQR) fue 0 (0-0) en ambos puntos temporales.
Seguridad en el tratamiento del cannabis medicinal
En general, encontramos que entre el 20 % y el 30 % de los pacientes notificaron sobre EA con ningún cambio significativo a lo largo de la duración del tratamiento, de T1 a T6 Estos EA fueron principalmente no graves según la definición de la FDA y no causaron la interrupción del tratamiento de CM.
Los EA de los sistemas afectados en orden descendente de las tasas de notificación fueron: sistema nervioso central (10-17 %), gastrointestinal (7-10 %), psicológico (5-10 %), oftálmico (3-5 %), musculoesquelético (3-6 %), cardiovascular (1-3 %) y auditivo (2-4 %), ninguno de los cuales mostró cambios significativos durante la duración del tratamiento (Figura 7). Un total de 36 (11 %) pacientes interrumpieron el tratamiento con CM debido a EA relacionados con CM. Las especificidades de los EA se desconocen para ocho de ellos, los restantes fueron fatiga (n = 5), mareos (n = 4), alucinaciones (n = 4), mal sabor (n = 3), somnolencia (n = 2) y dolor abdominal, ansiedad, tos, desmayos, olas de calor, hipotensión, náuseas, palpitaciones, inquietud y falta de aire (uno cada uno).
En particular, 69 (21%) de los pacientes que iniciaron el tratamiento con CM fallecieron, mientras que 255 pacientes sobrevivieron durante el período de seguimiento de 6 meses.
Discusión
Existe un interés creciente en los estudios sobre la efectividad de un tratamiento de CM para pacientes oncológicos. El principal hallazgo del estudio actual es que la mayoría de los síntomas comórbidos del cáncer mejoraron significativamente durante los 6 meses de tratamiento con CM. El cambio en todas las medidas de dolor fue pequeño. Sin embargo, dado que el efecto placebo se logra principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento, es probable que los cambios desde el inicio encontrados después de 6 meses no sean el resultado del placebo.
Además, encontramos que el tratamiento con CM en pacientes con cáncer fue bien tolerado y seguro. Estos hallazgos se alinean con algunos estudios prospectivos publicados previamente sobre pacientes con cáncer.
El valor agregado del análisis actual es la utilización de herramientas validadas, la medición precisa del tratamiento de CM, múltiples puntos de tiempo de seguimiento y un seguimiento riguroso de los motivos de abandono del estudio. Estos nos permitieron evaluar la eficacia y la seguridad en la vida real del tratamiento de MC para pacientes de oncología paliativa.
No obstante, aunque más del 50% de los pacientes reportaron una reducción en la intensidad del dolor, y mientras que el 40% de los pacientes interrumpieron los medicamentos analgésicos, el 25% reportaron sobre el aumento de la intensidad del dolor y el 20% informó el inicio de un medicamento analgésico después de 6 meses de tratamiento con MC. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con CM no fue igualmente efectivo en la reducción de la intensidad del dolor en todos los pacientes, que algunos pacientes podrían haber desarrollado tolerancia o que la progresión de la enfermedad oncológica no pudo controlarse con el régimen de tratamiento analgésico previamente establecido.
Muchas de las medidas que mejoraron están asociadas con una mejor calidad de vida, lo que puede sugerir que parte del efecto del tratamiento con CM sobre la intensidad del dolor fue indirecto, como se discutió previamente. Los estudios han demostrado que la calidad de vida de los pacientes que padecen una enfermedad grave como el cáncer juega un papel importante en la adherencia al tratamiento y el éxito. Además, se sugirió previamente que el efecto multifactorial sobre las comorbilidades del dolor crónico por medidas como la calidad de vida, la discapacidad, el sueño, la ansiedad y otras afectan indirectamente la reducción observada en la intensidad del dolor.
No obstante, encontramos que la dosis mensual de THC aumentó significativamente en los 6 meses de tratamiento con MC desde una mediana (IQR) de 2000 mg (1000–3000) a 3000 mg (2000–4000). Este aumento puede explicarse por el aumento en la tasa de pacientes que consumen MC ricos en THC del 40 al 49%. Es posible que los pacientes hayan desarrollado tolerancia al THC o que los oncólogos actúen con más cautela al comienzo del tratamiento (comenzar bajo, ir lento), comenzando el ajuste de la dosis desde concentraciones más bajas de THC y aumentando a medida que avanza el tratamiento de acuerdo con el protocolo de tratamiento sugerido.